وبعد عامين التقيا مجددا في مدينة قم حيث كانا يدرسان العلوم الدينية، واستأجرا منزلا وعاشا معا لعدة سنوات، كما استمرت هذه العلاقة بين عائلتيهما حتى وفاة رفسنجاني عام 2017.
سنة 1977 تم اختياره عضوا في لجنة من 11 شخصا شكلها الخميني لإصلاح الحوزة العلمية في قم وتحضير أرضيتها سياسيا للانقلاب على الشاه، وأدى ذلك لتأسيس جمعية العلماء المجاهدين التي تحولت فيما بعد إلى الحزب الإسلامي الجمهوري.
كانت هذه الجمعية تعمل على تجنيد طلاب العلوم الدينية وتوعيتهم سياسيا كي يكونوا نواة لحركة مستقبلية لإسقاط نظام الشاه، واستطاع جهاز "السافاك" كشفها وإلقاء القبض على بعض أعضائها عام 1964، واستطاع خامنئي الفرار، ولكن تم اعتقاله في مشهد عام 1965 والحكم عليه بالسجن 6 أشهر.

المرشد الإيراني خامنئي يشارك بالانتخابات البرلمانية في فبراير/شباط 2020 (الجزيرة)
وعاد خامنئي إلى تحركاته السياسية بمجرد الخروج من السجن، وسُجن مجددا بسبب خطاباته ومحاضراته المعارضة للشاه، كما عاد إلى مشهد عام 1978 ليقود الحركة الثورية ضد نظام الشاه بمحافظة خراسان.
أسس خامنئي مع آخرين منهم محمد بهشتي، رفسنجاني، موسوي أردبيلي، الحزب الجمهوري الإسلامي الذي سيطر فيما بعد على القرار السياسي في البلاد لعدة أعوام، إلى أن تم حله عام 1987 بقرار من الخميني.
في 26 يونيو/حزيران 1981 تعرض لمحاولة اغتيال من أعضاء منظمة مجاهدي خلق، الذين زرعوا قنبلة في جهاز تسجيل وضع أمامه وهو يخطب في جامع أبي ذر بطهران، ونجا منها، لكنه أصيب بجروح بليغة وتمزقت أعصاب يده اليمنى وأصيبت بالشلل، فاضطر لترك المنبر مدة طويلة.
شارك خامنئي أيضا متطوعا على جبهة القتال بمنطقة الأهواز في الحرب العراقية الإيرانية، التي امتدت من 1980 إلى 1988، وكان ممن أقنعوا الخميني بضرورة تشكيل "مجمع تشخيص مصلحة النظام" لفض الخلافات بين مؤسسات الدولة.
بعد الثورة عينه الخميني في لجنة الثورة التي أعلنها لتشكيل نظام جديد للجمهورية "الإسلامية الإيرانية" وضمت بالإضافة إليه كلا من:
مرتضى مطهري
محمد بهشتي
مهدوي كني
أكبر هاشمي رفسنجاني
محمد جواد باهنر
عبد الكريم موسوي أردبيلي
وتولت هذه اللجنة إدارة البلاد خلال الثورة، وقادت المفاوضات مع حكومة الشاه والدول الغربية بما فيها الولايات المتحدة في الفترة الانتقالية.
وكان أحد أهم قرارات لجنة الثورة تشكيل قوات عسكرية لحماية الثورة سميت بالحرس الثوري واللجان الثورية والتعبئة الشعبية (باسيج) وأشرف خامنئي على هذه القوات حتى أواخر عام 1979 حيث استقال ليترشح لانتخابات مجلس الشورى (البرلمان).

خامنئي كان أول رئيس للحرس الثوري الإيراني بعد تأسيسه (رويترز)