بدأ محمود يوسف مسيرته المهنية في وزارة الخارجية والتعاون الدولي في جيبوتي عام 1992، وعمل مستشارا، ثم نائبا لمدير إدارة المنظمات الدولية عام 1993، إذ أسهم في تنسيق العلاقات مع وكالات
الأمم المتحدة والمنظمات الأخرى.
وبين عامي 1996 و1997، شغل منصب مدير إدارة العالم العربي، وعمل على تعزيز علاقات جيبوتي الدبلوماسية مع الدول العربية، وتنظيم مشاركة البلاد في أنشطة المنظمات الإقليمية العربية.
وفي عام 1997 أصبح سفيرا فوق العادة لدى مصر ومندوبا دائما لدى
جامعة الدول العربية، وعمل على تعزيز العلاقات الثنائية بين البلدين في مختلف القطاعات.
كما كان مفوضا غير مقيم لجيبوتي لدى
لبنان و
السودان و
ليبيا و
سوريا و
تركيا، وأسهم في توقيع العديد من الاتفاقيات المشتركة في مختلف المجالات بما في ذلك التجارة والأمن والثقافة.
وفي مايو/أيار2001، عُين يوسف مفوضا للتعاون الدولي بوزارة الخارجية الجيبوتية، ونجح في توسيع شراكات بلاده في مجال التنمية، وإبرام اتفاقيات مشتركة.
في عام 2005، أصبح وزيرا للشؤون الخارجية والتعاون الدولي، وناطقا رسميا باسم الحكومة في جيبوتي.
عمل يوسف على إعادة هيكلة الوزارة وبناء دوائر عمل جديدة، بما في ذلك الإعلام والشؤون القانونية وشؤون المغتربين، كما أسس معهد الدراسات الدبلوماسية، وهي مؤسسة مخصصة لتدريب الدبلوماسيين الجيبوتيين ومناقشة التحديات الدبلوماسية.
كما سعى إلى تعزيز الحضور الدبلوماسي لبلاده دوليا، وبنى شراكات إستراتيجية مع القوى العالمية.
وقد مثل يوسف جيبوتي 3 ولايات متتالية في مجلس السلم والأمن الأفريقي. وتولى رئاسة مجلس وزراء الخارجية العرب التابع لجامعة الدول العربية عامي 2007 و2017.
وفي عام 2008، شارك في تنظيم وعقد مؤتمر المصالحة الصومالية، كما ترأس العديد من اجتماعات المصالحة بين الصومال وإقليم
أرض الصومال تهدف لتحقيق الاستقرار والأمن في المنطقة.
في عام 2009، أسهم يوسف في إقرار "مدونة سلوك جيبوتي"، وهي وثيقة قانونية تهدف إلى مكافحة القرصنة والسطو المسلح على السفن في غربي المحيط الهندي و
خليج عدن.
وترأس عام 2012 مجلس وزراء
منظمة التعاون الإسلامي، كما قاد فريق الاتصال بشأن مالي، وتولى رئاسة مجلس وزراء الهيئة الحكومية الدولية المعنية بالتنمية (
إيغاد)، وأسهم في محاولات حل الصراعات في غرب
أفريقيا و
القرن الأفريقي.
في عام 2015، أصبح يوسف عضوا في اللجنة التنفيذية والأمين العام المساعد لحزب التجمع الشعبي للتقدم، الحزب الحاكم للبلاد، وأسهم في نجاحه في الانتخابات عبر حشد الناخبين وتنفيذ الإستراتيجيات.
في فبراير/شباط 2023، انتخب عضوا في الجمعية الوطنية الجيبوتية (البرلمان)، لكن بحكم توليه منصب وزير الخارجية، ينوب ممثل عنه في المناقشات البرلمانية.