من الأحداث البارزة التي وقعت في القصر الجمهوري مقتل الجنرال تشارلز جورج غوردون على يد الثوار المهديين في 26 يناير/كانون الثاني 1885م.
وكانت حراسة القصر سابقا على يد قوات من الخيالة، تجري المناوبة بينها كل 4 ساعات. كما كانت باحات القصر في الفترة حتى استقلال السودان، محلا للقاء الإنجليز بأعيان البلاد، ومكانا لسن عدد كبير من القوانين المؤثرة.
وظلّ القصر إحدى الوجهات المحببة للسياح الأجانب، خاصة الدرج الذي قتل فيه هربرت كتشنر وتماثيل الحكام الإنجليز التي جرى تهديمها، بجانب المتحف الذي يحتوي على مقتنيات الرؤساء السابقين، وتشمل السيارات والأسلحة واللوحات الزيتية.
ومن الأحداث الكبيرة التي شهدها القصر مقتل عشرات الضباط في "بيت الضيافة" إبان انقلاب الرائد هاشم العطا عام 1971.
ويعد يوم 25 ديسمبر/كانون الأول 2018 موعدا مهما في تاريخ القصر، عندما قرر تجمع المهنيين تسيير موكب سلمي لمبانيه، وتسليم مذكرة تطالب بتنحي الرئيس السوداني آنذاك
عمر البشير، ومن بعدها توالت المواكب حتى الإطاحة بحكمه في 11 أبريل/نيسان 2019.
وصار القصر الجمهوري منطقة معارك عنيفة إبان اندلاع الاشتباكات المسلحة بين الجيش السوداني و
قوات الدعم السريع في أبريل/نيسان 2023، ولم يسلم جزؤه الداخلي ولا الخارجي، وطال الضرر المجمع بالكامل وحتى الشوارع المحيطة به.وفي يوم 21 مارس/آذاار 2025 قال مصدر عسكري في
الجيش السوداني للجزيرة إن قوات الجيش سيطرت على كامل القصر الرئاسي في الخرطوم، في حين أكدت قوات الدعم السريع أن معركة القصر الرئاسي لم تنته وإن سقوطه لا يعني خسارة الحرب.