عانت عائلته من اعتقال أفرادها ومطاردة الاحتلال لهم، وأفرج عن والده وأخيه عمر عام 1985 ضمن صفقة تبادل مع الجبهة الشعبية القيادة العامة، لكن الاحتلال رفض إدراج اسمه ضمنها أو ضمن صفقة تبادل أخرى كانت قد تمت في إطار المفاوضات مع الاحتلال في سياق تأسيس السلطة الفلسطينية عام 1993.
عقب ظهور التيارات الإسلامية في الساحة الفلسطينية ومشاركتها القوية في مقاومة الاحتلال -التي تزامنت مع انطلاق ما سمي مسار التسوية وعملية السلام- انتمى شقيقه عمر إلى حركة حماس، ثم التحق به وهو معتقل يومها في سجن الجنيد بنابلس عام 1995.
عانى من مرارة فقد الوالدين وهو في السجن، إذ توفي والده في أكتوبر/تشرين الأول 2004، ثم لحقته والدته في الشهر نفسه من العام التالي دون أن يتمكن من وداعهما.
أفرج عنه يوم 18 أكتوبر/تشرين الأول 2011 ضمن صفقة "وفاء الأحرار" التي تمت بين المقاومة الفلسطينية والاحتلال الإسرائيلي، وأطلق بموجبها سراح الجندي الإسرائيلي جلعاد شاليط مقابل إفراج إسرائيل عن أكثر من ألف أسير فلسطيني.

بعد الإفراج عنه تزوج بالأسيرة المحررة إيمان نافع يوم 18 نوفمبر/تشرين الثاني من العام نفسه، وبدأ حياته من جديد في قريته كوبر، حيث اشتغل باستصلاح الأرض وزراعتها، لكنه لم يكن حرا طليقا بل خضع للإقامة الجبرية في رام الله ومحيطها، حيث كان مطالبا بالحضور كل شهرين إلى مركز قيادة جيش الاحتلال في مستوطنة بيت إيل من أجل توقيع "إثبات الوجود".
ولم تكد تمضي 32 شهرا عن إطلاق سراحه حتى أعادت سلطات الاحتلال اعتقاله من جديد يوم 18 يونيو/حزيران 2014 في إطار حملة اعتقالات واسعة استهدفت كثيرا ممن تم إطلاق سراحهم في صفقة "وفاء الأحرار".
حكم عليه بالسجن 30 شهرا، ورفض الاحتلال الإفراج عنه بعد قضائه مدة محكوميته وأعاد حكمه السابق، أي المؤبد و18 عاما بدعوى وجود ملف سري.

تجرع مرارة الفقد مرة أخرى عام 2021 بوفاة شقيقه عمر متأثرا بإصابته بفيروس كورونا (كوفيد-19)، وحرمه الاحتلال من وداع أحد أحبائه والمقربين إليه ورفيق دربه في الأسر والنضال والمقاومة.
قدم محاميه استئنافات والتماسات عدة ضد قرار إعادة حكمه السابق (المؤبد و18 عاما) دون أن يصدر بشأنها أي قرار.
وجّه نائل البرغوثي من سجنه رسائل متعددة طوال فترة اعتقاله أكد فيها على أهمية الوحدة الوطنية أساسا لتحرير المعتقلين الفلسطينيين واستعادة هوية فلسطينية قوية.

وأفرج عن البرغوثي في 27 فبراير/شباط 2025 ضمن الدفعة السابعة من صفقة تبادل الأسرى بين حركة حماس وإسرائيل، وذلك في إطار اتفاق وقف إطلاق النار الذي توصل إليه الطرفان يوم 15 يناير/كانون الثاني 2025، واشترطت إسرائيل أن يتم إبعاده إلى مصر.
وأعرب عميد الأسرى الفلسطينيين عن شكره لكل من عمل على إطلاق سراح الأسرى، وقال إن الكلام لن يوفّي أهل قطاع غزة حقهم.
وأضاف في كلمة بعد الإفراج عنه أنه يتوجه بالشكر إلى شعب غزة رجالا وأطفالا ونساء وجنودا وقادة، وقال إن "دماء شهداء المقاومة وقادتها ستبقى دينا في عنق كل مسلم وكل عربي وكل حر في العالم".
وأكد أن "الشعب الفلسطيني لا يسعى فقط لتحرير فلسطين وإنما لتحرير اليهود من العنصرية تجاه كل من يسكن فلسطين، وهي العنصرية التي تتجلى في تعذيب أسرى مقيدين بطريقة تعبر عن تدني ثقافة هذا الاحتلال".
وكشف البرغوثي أنه تم الاعتداء عليه كبقية الأسرى حتى ساعة إطلاق سراحه بالضرب والأدوات الحادة التي تسبب كسورا وجروحا.